Đại thực bào liên quan đến khối u là gì? Các nghiên cứu

Giới thiệu về đại thực bào liên quan đến khối u (TAMs)

Đại thực bào liên quan đến khối u (Tumor-Associated Macrophages - TAMs) là một trong những quần thể tế bào miễn dịch nổi bật nhất trong vi môi trường khối u (tumor microenvironment - TME). Chúng chiếm từ 30–50% tổng số tế bào miễn dịch trong nhiều loại ung thư rắn như ung thư phổi, vú, tuyến tiền liệt và tụy. TAMs được tuyển mộ từ máu ngoại vi hoặc cư trú trong mô và nhanh chóng thích nghi với tín hiệu từ khối u, qua đó thực hiện nhiều chức năng sinh học phức tạp.

TAMs tham gia vào hàng loạt quá trình sinh học liên quan đến tiến triển khối u, bao gồm thúc đẩy sự phát triển mạch máu mới (angiogenesis), hỗ trợ di căn, điều hòa quá trình sửa chữa mô và ức chế miễn dịch chống khối u. Chúng cũng có khả năng tương tác với nhiều loại tế bào khác nhau trong TME như tế bào T, tế bào đệm ung thư (CAF), tế bào nội mô, và cả tế bào ung thư gốc.

Vai trò của TAMs có tính hai mặt. Trong một số trường hợp hiếm, chúng có thể thúc đẩy đáp ứng miễn dịch chống ung thư. Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu cho thấy chúng có khuynh hướng thúc đẩy quá trình sinh ung và là yếu tố quan trọng góp phần vào sự đề kháng điều trị và tái phát khối u sau can thiệp lâm sàng.

Nguồn gốc và phân loại đại thực bào

Đại thực bào có thể xuất phát từ hai nguồn chính: (1) đại thực bào cư trú trong mô có nguồn gốc từ phôi, và (2) đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân (monocytes) được tuyển mộ từ máu ngoại vi. Trong bối cảnh ung thư, phần lớn TAMs có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân được huy động vào mô khối u dưới tác động của các chemokine do tế bào ung thư tiết ra.

Phân loại TAMs không chỉ dựa trên nguồn gốc mà còn dựa trên vị trí trong khối u và trạng thái chức năng. Dưới đây là bảng so sánh ngắn giữa hai nhóm đại thực bào chính theo nguồn gốc:

Đặc điểm	Đại thực bào phôi	Đại thực bào từ đơn bào
Nguồn gốc	Phát triển từ phôi	Huy động từ tủy xương
Khả năng tái sinh	Tự duy trì	Cần tín hiệu tuyển mộ
Vai trò trong TME	Ổn định mô	Tham gia viêm và tương tác khối u

Sự khác biệt về nguồn gốc dẫn đến sự khác biệt về biểu hiện gene, khả năng phản ứng với tín hiệu vi mô và mức độ đóng góp vào quá trình sinh ung. Một số nghiên cứu gần đây sử dụng công nghệ single-cell RNA-seq cho thấy rằng TAMs không phải là một nhóm đồng nhất mà rất đa dạng về chức năng và biểu hiện bề mặt.

Phân cực đại thực bào: M1 và M2

Một đặc điểm sinh học then chốt của đại thực bào là tính dẻo (plasticity) – khả năng chuyển đổi trạng thái chức năng theo tín hiệu từ môi trường xung quanh. Hai kiểu phân cực chủ yếu là M1 (tiền viêm, chống ung thư) và M2 (chống viêm, hỗ trợ khối u).

• M1 macrophages: được hoạt hóa bởi IFN-γ và LPS, tiết ra TNF-α, IL-12 và ROS. Chúng có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư và thúc đẩy miễn dịch tế bào T.
• M2 macrophages: được hoạt hóa bởi IL-4, IL-10 và IL-13. Chúng tiết ra TGF-β, VEGF và MMPs, có vai trò chính trong thúc đẩy tăng sinh mô và ức chế đáp ứng miễn dịch.

TAMs thường thể hiện đặc tính của kiểu M2, tuy nhiên trạng thái này không cố định. Chúng có thể chuyển đổi giữa M1 và M2 dưới tác động của các yếu tố vi môi trường như nồng độ oxy, pH, cytokine và tín hiệu tế bào-tế bào.

Các nhà nghiên cứu hiện nay đang chuyển hướng mô tả TAMs theo một phổ chức năng thay vì phân loại nhị phân. Việc xác định chính xác trạng thái TAMs cần dựa vào nhiều chỉ dấu đồng thời, bao gồm CD163, CD206 (M2), và CD86, iNOS (M1), cũng như biểu hiện gene nội sinh.

Các cơ chế thu hút và biệt hóa TAMs

Tuyển mộ TAMs là một quá trình có tính điều hòa cao, chủ yếu được điều khiển bởi các chemokine và yếu tố sinh trưởng do khối u và các tế bào đệm tiết ra. Một số trục tín hiệu chính bao gồm:

• CCL2–CCR2: Thu hút bạch cầu đơn nhân vào mô khối u.
• CSF-1–CSF1R: Kích thích tăng sinh và sống sót của đại thực bào.
• VEGF-A: Liên quan đến tân sinh mạch máu và ổn định quần thể TAMs quanh mạch.

Tế bào ung thư thường hoạt hóa các trục này để thu hút các đại thực bào mới, đồng thời thiết lập vi môi trường thuận lợi cho sự biệt hóa TAMs theo hướng kiểu M2. Một yếu tố quan trọng là IL-10, cytokine chống viêm được tiết ra không chỉ bởi tế bào ung thư mà còn bởi chính các TAMs nhằm duy trì trạng thái biệt hóa M2.

Quá trình biệt hóa TAMs cũng chịu ảnh hưởng của điều kiện vi môi trường như thiếu oxy (hypoxia). Dưới điều kiện này, TAMs biểu hiện HIF-1α, thúc đẩy sự sản xuất VEGF và MMPs, hỗ trợ sự phát triển mạch máu bất thường và thúc đẩy xâm lấn mô xung quanh. Ngoài ra, pH acid và nồng độ lactate cao trong mô ung thư cũng thúc đẩy sự biệt hóa TAMs về hướng M2.

Vai trò của TAMs trong sinh ung

TAMs là một trong những nhân tố quan trọng thúc đẩy quá trình sinh ung (tumorigenesis). Chúng tham gia vào gần như tất cả các giai đoạn của tiến trình hình thành và phát triển ung thư, từ khởi phát, tăng trưởng, đến xâm lấn và di căn. Một số chức năng điển hình của TAMs bao gồm:

• Kích thích tăng sinh tế bào ung thư thông qua tiết EGF và hỗ trợ tín hiệu từ thụ thể EGFR.
• Hỗ trợ hình thành mạch máu mới nhờ tiết VEGF-A, bFGF và ANG2.
• Tái cấu trúc mô nền qua hoạt động của MMP-2, MMP-9 và cathepsins.
• Ức chế miễn dịch bằng cách tiết IL-10, TGF-β và biểu hiện PD-L1.

Trong khối u đặc như ung thư tuyến tụy, đại thực bào còn hỗ trợ xâm lấn mô bằng cách “dọn đường” cho tế bào ung thư qua lớp nền và mô liên kết. Chúng cũng tương tác với tế bào ung thư gốc (cancer stem cells – CSCs), làm tăng khả năng tự làm mới và chống trị liệu của các tế bào này.

Biểu hiện gen của TAMs trong môi trường khối u thường cho thấy sự kích hoạt các con đường tín hiệu liên quan đến di cư tế bào, sinh tồn và viêm mãn tính – tất cả đều là nền tảng cho sự tiến triển ác tính. Trong mô hình ung thư phổi, việc làm suy giảm số lượng TAMs bằng cách ức chế trục CSF-1–CSF1R đã dẫn đến giảm kích thước khối u đáng kể [Nguồn: Cancer Cell].

TAMs và kháng trị liệu

TAMs không chỉ hỗ trợ sinh ung mà còn đóng vai trò quan trọng trong cơ chế kháng lại các phương pháp điều trị ung thư hiện nay. Chúng góp phần tạo ra một hàng rào miễn dịch làm giảm hiệu quả của:

1. Hóa trị truyền thống
2. Xạ trị
3. Liệu pháp nhắm trúng đích
4. Liệu pháp miễn dịch (đặc biệt là checkpoint inhibitors như anti-PD-1, anti-CTLA-4)

TAMs biểu hiện các phân tử như PD-L1, VISTA, và B7-H4 – đây là những phân tử ức chế miễn dịch trực tiếp ảnh hưởng đến hoạt tính của tế bào T gây độc. Ngoài ra, chúng còn làm tăng biểu hiện của các enzyme phân giải thuốc, tiết cytokine kháng viêm, và hỗ trợ tế bào ung thư rơi vào trạng thái “ngủ” tạm thời để tránh bị tiêu diệt.

Ví dụ, trong ung thư vú thể tam âm (triple-negative breast cancer – TNBC), sự hiện diện của TAMs kiểu M2 có liên quan đến tiên lượng xấu và đáp ứng kém với liệu pháp hóa trị chuẩn. Dữ liệu lâm sàng cho thấy, lượng TAMs cao trong mô khối u sau hóa trị có tương quan với khả năng tái phát trong vòng 2 năm sau điều trị.

Chiến lược điều trị nhắm vào TAMs

Nhiều chiến lược điều trị ung thư đang được phát triển nhằm tác động trực tiếp hoặc gián tiếp đến TAMs. Dưới đây là ba hướng tiếp cận chính:

Chiến lược	Cơ chế	Ví dụ thuốc/thử nghiệm
Ức chế tuyển mộ TAMs	Ngăn cản bạch cầu đơn nhân vào TME	CCR2 inhibitors (PF-04136309), CSF1R inhibitors (pexidartinib)
Loại bỏ TAMs	Tiêu diệt trực tiếp qua kháng thể hoặc tế bào miễn dịch	Anti-CSF1R mAbs, CAR-macrophage therapy
Tái lập trình TAMs	Chuyển TAMs từ M2 sang M1	TLR agonists, CD40 agonists, PI3Kγ inhibitors

Một số nghiên cứu đang khai thác tiềm năng của kết hợp các chất tái lập trình TAMs với liệu pháp miễn dịch checkpoint để vượt qua kháng trị. Các thử nghiệm lâm sàng pha I và II cho thấy việc tái định hướng TAMs sang trạng thái M1 giúp tăng xâm nhập của tế bào T CD8+ và cải thiện đáng kể đáp ứng miễn dịch tại chỗ [Nature, 2021].

Các phương pháp nghiên cứu TAMs

Việc hiểu rõ vai trò và tính dị thể của TAMs phụ thuộc vào các công nghệ phân tích hiện đại. Một số công cụ phổ biến bao gồm:

• Giải trình tự đơn bào (scRNA-seq): Giúp xác định các phân nhóm TAMs khác nhau theo biểu hiện gene.
• Spatial transcriptomics: Cho phép định vị chính xác vị trí của các TAMs trong không gian mô học của khối u.
• Flow cytometry và CyTOF: Phân tích protein bề mặt và marker nội bào.
• Microscopy đa kênh (multiplexed imaging): Xác định sự tương tác giữa TAMs và các tế bào khác trong TME.

Hiện tại, thách thức lớn là xác định các chỉ dấu bề mặt đặc hiệu cho TAMs kiểu M2 nhằm phục vụ mục tiêu chọn lọc trong điều trị. Việc phát triển các marker độc quyền vẫn đang được nghiên cứu tích cực.

Thách thức và hướng nghiên cứu tương lai

Dù tiềm năng điều trị TAMs là rất lớn, nhưng nhiều thách thức vẫn tồn tại:

• TAMs có tính dị thể cao giữa các loại ung thư và cả trong cùng một khối u.
• Các phương pháp điều trị có thể ảnh hưởng đến cả đại thực bào bình thường, gây tác dụng phụ không mong muốn.
• Thiếu marker đặc hiệu để phân biệt TAMs có lợi và có hại trong từng giai đoạn bệnh.

Hướng nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc lập bản đồ chức năng toàn diện của TAMs trong từng loại ung thư cụ thể, cũng như phát triển các hệ thống điều trị chính xác (precision TAM therapy) dựa trên thông tin phân tử và không gian.

Kết luận

Đại thực bào liên quan đến khối u là một thành phần chủ chốt của vi môi trường ung thư. Chúng có vai trò phức tạp, vừa hỗ trợ vừa cản trở điều trị, tùy thuộc vào trạng thái chức năng và tín hiệu vi mô. Việc nhắm trúng đích vào TAMs là một chiến lược đầy hứa hẹn, nhưng cần được tiếp cận một cách tinh vi, có chọn lọc và gắn liền với đặc điểm bệnh lý cụ thể của từng bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo

1. Qian BZ, Pollard JW. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell. 2010;141(1):39-51.
2. Cassetta L, Pollard JW. Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer. Nature Reviews Drug Discovery. 2018;17(12):887–904.
3. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Diversity, mechanisms, and significance of macrophage plasticity. Nature Reviews Immunology. 2020;20(1):36–48.
4. Ruffell B, Affara NI, Coussens LM. Differential macrophage programming in the tumor microenvironment. Trends in Immunology. 2012;33(3):119-126.
5. Noy R, Pollard JW. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Nature Reviews Cancer. 2014;14(11):739–752.
6. Peranzoni E et al. Macrophages impede CD8 T cells from reaching tumor cells and limit the efficacy of anti–PD-1 treatment. Immunity. 2018;49(3): 576–589.